El juego está ambientado en la guerra entre el gobierno Estadounidense y los carteles del Narcotráfico que parecen imparables. En la historia del juego, un cartel ficticio ataca una estación de policía matando cientos de personas y forzando al gobierno a crear una unidad especial de policías con fama de renegados para destruir la organización de una vez por todas.
El juego nos dará la opción de elegir entre tres personajes, Ben McCall (el del cigarro), detective de la policía de Los Angeles y descendiente de RayMcCall del juego original (un temerario como pocos), Kim Evans, quien solía ser pandillera antes de unirse al FBI y Eddie Guerra, un agente de la DEA con un problema crónico de juego. Cada uno de ellos ofrecerá retos particulares al jugador y realmente espero que resulte una experiencia tan entretenida como el último Call of Juarez.
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